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非药物性保守治疗是药物治疗及手术治疗等的基础。对于初次就诊但症状不重的骨关节炎患者而言，这应该是临床医生首先推荐的治疗方式，具体包括：患者疾病知识教育；物理治疗；减肥。
对于经过单纯的非药物性保守治疗没有明显效果的骨关节炎患者，则可采用相关的药物治疗，治疗药物分为改善症状和改变病情两类药物。改善症状的药物主要是镇痛抗炎类药，如对乙酰氨基酚及非类固醇类抗炎药(NSAIDs)；改变病情的药物是指有望延缓甚至逆转骨性关节炎病程的药物。对早期或中期的骨性关节炎患者，药物治疗具有简便易行、疗效可靠及易于维持的优点。应根据每例患者的需要并权衡利弊来选择治疗方案。
对于中度至重度疼痛的骨关节炎患者，首先推荐使用非类固醇类抗炎药(NSAIDs)。NSAIDs药物用量应该从小剂量开始，只有在疗效不佳时才可以增加剂量至抗炎的水平。无论在任何时候，都不能同时应用两种不同的NSAIDs药物，因为这类药的不良反应具有协同作用，且合用镇痛效果没有明显增加。非类固醇类抗炎药中有的药物如阿司匹林、水杨酸、保泰松、吲哚美辛和萘普生等，对关节软骨基质蛋白聚糖合成有抑制作用，不利于骨性关节炎，不宜选用，至少不应长期使用。另一些药物如萘丁美酮、双氯芬酸、美洛昔康、依托度酸、舒林酸和阿西美辛等，对软骨基质蛋白聚糖的合成无不良影响，甚至有促进合成作用，适于选用。
对于剧烈疼痛的骨关节炎患者，如果经过上述治疗后症状没有明显缓解，或者不适合应用NSAIDs药物时，则可以应用阿片类药物止痛。经常选用的这类药物有可待因和曲马多。曲马多是一种作用较弱的类阿片合成药物，能抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取，可用于对NSAIDs治疗无效或对NSAIDs有禁忌证的患者。曲马多与对乙酰氨基酚联合应用的镇痛效果比单用时明显提高。阿片类镇痛药物的主要不良反应是恶心、呕吐、眩晕、便秘等。
在选择非类固醇类抗炎药药过程中，应根据药物特性和患者情况综合考虑安全性，个体化用药。
虽然有以上的许多种药物可以治疗骨性关节炎，但是目前尚缺少可以使骨性关节炎的病程逆转和停止的药物。因此，许多患者最后发展到中晚期，不得不接受手术治疗。氨基葡萄糖既能抗炎止痛，又有延缓骨性关节炎发展的作用，被认为是第一个改变骨性关节炎病情的药物或慢作用药，体外实验也证实其对软骨代谢有良好作用，也称其为软骨保护剂。长期使用氨基葡萄糖治疗可阻止膝关节骨性关节炎的发展。氨基多糖、硫酸软骨素等对于膝关节骨关节炎的治疗价值仍在进一步的研究之中。
双醋瑞因可以抑制金属蛋白酶的活性及稳定溶酶体膜而发挥抗炎及对关节软骨的保护作用，从而改善骨性关节炎的病程。试验证明该药能明显改善患者症状，且其不良反应仅为短暂腹泻。在一项为期3年，随机对照双盲设计的临床研究中，名髋关节原发性骨性关节炎接受了双醋瑞因(50mg,2次/d)或安慰剂治疗，结果显示，双醋瑞因治疗组患者病情进展程度(影像学检查关节间隙减少大于0.5mm)显著低于对照组。
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