类风湿关节炎（RA）是一种炎症性自身免疫性疾病，可引起滑膜发炎和关节损伤。巨噬细胞在RA的炎症反应中占有重要地位，M1巨噬细胞通过在炎症过程中分泌炎性因子诱导炎症，M巨噬细胞产生抗炎因子。缺氧诱导因子（HIF-1α）在关节中的表达影响巨噬细胞M1和M之间的平衡。RA可以通过消除促炎性M1巨噬细胞和增强抗HIF-1α来解决。缺氧是HIF-1α表达的主要原因，增加关节中的O浓度会抑制HIF-1α的表达进而平衡巨噬细胞。但是高时空控制的O传输方法仍然是一个挑战。受光遗传学启发可以在体内开发一种可以精确地调节光产生的O传输方法。蓝藻吸收蓝光有较高的氧气产生能力，近红外光的独特优势可以避免蓝光对组织的损伤，我们引入了上转换纳米颗粒（UCNPs）并制备了蓝藻微纳器件在近红外光的照射下提供蓝光给蓝藻产生氧气。时空可控的蓝藻微纳器件产生的氧气促进了化学药物对RA的治疗作用，达到了协同治疗的目的。这项工作为RA体内时空控制的氧气输送新方法提供了启示。
二、文章简介：近日，天津大学郑斌教授团队提出了近红外光控制蓝藻微纳器件提供氧气联合化学治疗类风湿性关节炎的研究。文章开发了一种近红外光时空可控的蓝藻微纳器件控制氧气产生增强化学治疗类风湿性关节炎的效果。论文对蓝藻微纳器件进行了详细的表征并验证了其优良的产氧性能，并在类风湿性关节炎小鼠体内取得了良好的治疗效果。这项研究为提高类风湿性关节炎化学治疗提供了一种时空时控释氧新方法。相应文章发表在期刊ACSAppliedMaterialsInterfaces上。天津大医院硕士生郭明明为第一作者。
三、文章内容：
1、上转换纳米颗粒的表征通过透射电子显微镜（TEM）分析，上转换纳米粒子的大小为0nm（图1AB）。同时，在NIRnm的激发下，UCNPs在nm处具有发射峰，这表明UCNPs已成功制备（图1D）。这些结果表明，上转换纳米粒子具有优异的上转换能力，可以将近红外光转换为蓝光，并有望为体内蓝藻微纳米装置的光合作用提供光源。
、蓝藻微纳器件的表征蓝藻微纳器件由蓝藻PCC和UCNPs组成（图A）。通过透射电子显微镜观察蓝藻微纳器件的形态，蓝藻吞噬了UCNPs，这证明蓝藻微纳器件已经成功制备（图B）。共聚焦显微镜显示，NIRnm激发的蓝藻微纳器件发出蓝光，这为蓝藻微纳米装置在体内产生氧气提供了支持（图C）。氧气的产生效率是蓝藻微纳器件最重要的功能，在NIRnm照射下，蓝藻微纳米装置的O产量高于蓝藻（图D）。、CMP系统的治疗效果图为了提高蓝藻微纳器件在体内的生物安全性，使用温敏水凝胶（PLCA-PEG-PLCA）对蓝藻微纳器件和化学治疗药物甲氨蝶呤（MTX）进行包裹（图A）。在第一天和第七天注射CMP系统，从第二天和第八天开始连续三天辐照NIRnm（图B）。由于关节发炎，RA小鼠出现肿胀，经CMP系统治疗后，肿胀完全消失（图C）。由于炎症细胞在关节中积聚并引起炎症，因此RA小鼠的关节温度升高。用热成像记录关节温度的变化，经CMP系统处理的RA小鼠的关节温度比RA小鼠低.7℃（图D）。重建的CT图像显示RA小鼠和对照组小鼠的踝关节和脚趾关节受到严重侵蚀（图E）。在不同的治疗组中，用CMP系统治疗的小鼠的踝关节和脚趾关节的骨侵蚀是最低的，与MTX组形成鲜明对比。在图F中，重建的CT成像图清楚地显示了不同治疗组中踝关节的骨侵蚀程度。
4、M1和M巨噬细胞和组织中的炎性因子
RA的低氧微环境诱导HIF-1α的表达，促进了M1巨噬细胞的极化，抑制了M巨噬细胞的极化，加剧了RA炎症的发展。如图4A所示，用CMP系统处理的小鼠的关节中HIF-1α的表达水平降低。同样，用CMP系统处理的RA小鼠的脾脏，骨髓，淋巴和滑膜中的M1巨噬细胞数量减少，表明小鼠的炎症反应得到缓解（图4BD）。相比之下，经CMP系统处理的RA小鼠的M巨噬细胞增加（图4CE）。关节炎通常伴随着炎性细胞分泌的炎性因子增加，治疗后RA小鼠的炎症因子的水平降低（图4FG）。苏木精-伊红染色（H＆E）染色评估了CMP系统的治疗效果，并且CMP系统治疗组的滑膜炎症得到了显着减轻（图4H）。用CMP系统处理的小鼠的HSS值最低（HSS=1.0），并表现出轻度的病理特征，包括滑膜增生，软骨破坏，骨侵蚀和瘢痕形成（图4I）。在接受CMP系统治疗的小鼠中，软骨看起来完整无缺，国际骨关节炎研究协会（OARSI）的组织学评分为，比注射相同量的游离MTX的小鼠低倍（图4J）。
5、体内蓝藻微纳器件的生物相容性验证
为了验证CMP系统的生物相容性，收集了注射CMP系统的小鼠血液并测试了降钙素原（PCT）的含量，结果表明没有全身感染（图5A）。随后，用天冬氨酸转氨酶（AST）和肾功能指数肌酐（Cre）检测肝和肾功能（图5BC），这两个器官均无明显损伤。注射CMP系统后7天内小鼠体温没有变化（图5D），嗜中性粒细胞也没有变化（图5EF）。
四、总结与展望：本文构建了具有时空选择性控制O产生能力的蓝藻微纳器件，用于RA中的强度调节化学治疗。蓝藻微纳器件在被NIRnm激发后，表现出良好的O生成性能。蓝藻微纳米装置通过减少HIF-1α的表达，增加极化M并降低RA中巨噬细胞的极化M1来减轻炎症。蓝藻微纳米装置，MTX和对温度敏感的水凝胶构成了CMP系统。关节的CT，H＆E染色，HSS和OARSI评分显示，CMP系统对RA具有更好的治疗功能。同时，温度敏感性水凝胶的引入提高了蓝细菌微纳米装置在体内的安全性。蓝细菌微纳米装置可通过NIRnm远程控制关节中O的产生，从而使RA中的化学治疗更为有效。CMP系统可以根据RA的严重程度安排不同的NIRnm照射时间，以连续或间接生成O。蓝藻微纳器件将提供治疗RA的全新方法并更新现有的方法。
五、致谢：感谢国家自然科学基金（、和），天津自然科学基金重点项目（19JCZDJC）和口腔疾病国家重点实验室开放项目（SKLOD01OF07）的支持。
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Authors:MingmingGuo,ShuchaoWang,QingluGuo,BeiHou,TaoYue,DongMing*,andBinZheng*
Title:NIR-ResponsiveSpatiotemporal-ControlledCyanobacteriaMicro-NanodeviceforIntensity-ModulatedChemotherapeuticsinRheumatoidArthritis
Publishedin:ACSAppliedMaterialsInterfaces，doi:10./acsami.0c
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郑斌，天津大医院副教授。年于天津大学生命科学学院取得博士学位，-年，在瑞典卡罗琳医学院医学修复中心博士后工作，至今在天津大医院工作。主要研究方向为探索新型多功能智能仿生材料在干细胞、新型疫苗和脑科学等精准医疗领域中的应用。主持或参与国家自然科学基金重点项目、面上项目、国际合作重点项目和天津市重点项目等多个课题；以第一作者身份在AdvancedMaterials、ACSNano等国际顶级期刊上发表SCI论文1篇（二区以上1篇），累计影响因子超过10分，单篇SCI影响因子超过5分的9篇，单篇最高影响因子超过5分，会议论文和署名SCI论文若干篇。申请国家发明专利60余项。多项研究成果受到美国约翰霍普金斯大学、新加坡国立大学、南洋理工大学、科技日报、科学网、今日头条、X-MOL科学网站等众多机构和媒体的多次引用报道。
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