近日，Pfizer/EliLilly公布共同研发的抗NGF止痛药Tanezumab管理骨性关节炎疼痛的第3项III期A临床结果，其疗效和安全性数据均可用差强人意来形容，非阿片类止痛药的开发中再次遭遇挫折，抗NGF止痛药前途未卜。
本文简述了抗NGF抗体类止痛药的作用机制以及Tanezumab管理骨性关节炎疼痛的3项III期临床数据。
抗NGF止痛药Tanezumab
阿片类止痛药在缓解中重度疼痛上具有无可取代的地位，但其存在成瘾滥用的缺点，仅美国目前就有约万人滥用阿片类止痛药。FDA前局长ScottGottlieb多次提出阿片类药物滥用现象，并将控制阿片类药物的优先级列为FDA的首要任务之一，OpanaER（羟吗啡酮制剂）的撤市便表明了FDA的决心。
神经生长因子（NGF）是人体出现受伤或炎症产生的一种物质，其通过与受体TrkA和p75结合可诱导疼痛信号分子的产生，如SubP、CGRP、BDNF等。动物实验中发现，通过注射抗NGF或TrkA抗体来抑制NGF活性可以减少疼痛行为。
抗NGF抗体作用机制（来源于参考1）
Tanezumab是一种靶向NGF的人源化IgG2抗体，可以选择性阻断NGF和TrkA的结合，降低疼痛感觉向中枢的传导，从而达到止痛的效果。与阿片类止痛药作用于中枢神经系统不同，Tanezumab不会造成上瘾和滥用。
Tanezumab最初是由RinatNeurosciences开发的，被Pfizer收购获得，但由于其严重的副作用，FDA先后在年和年叫停Tanezumab临床研究。年，FDA解除Tanezumab临床试验禁令，并在两年后，年6月13日授予Tanezumab快速通道资格，用于中重度髋/膝关节骨性关节炎（OA）、重度慢性腰疼（CLBP）和癌症骨转移患者的疼痛管理。
对于OA适应症，Pfizer/EliLilly先后进行了3项III期临床试验，其中A和A的数据鼓舞人心，数据显示Tanezumab有望成为新一代重磅止痛药。然而，近期A数据公布后，其疗效和安全性数据都不甚理想，Tanezumab能否正常上市成为问号；下面对这3项III期临床试验进行简单回顾。
A：2.5/5.0mg剂量
均达到3项疗效终点
A是一项长达16周的随机双盲多中心安慰对照试验，入组名髋/膝OA患者，按照1:1:1比例，每8周分别接受安慰剂、2.5mgTanezumab和2.5（首次剂量）/5.0（第2次剂量）mgTanezumab注射治疗。
A评估了在第16周相对于基线的3个共同主要疗效终点，分别为WOMAC（WesternOntarioandMcMasterUniversitiesOsteoarthritisIndex）疼痛量表、WOMAC身体功能量表和患者OA总体评估（PGA-OA）评分，WOMAC的患者基线为7.1-7.4，PGA-OA的患者基线为3.4-3.5。
与安慰剂相比，Tanezumab达到了3项共同终点，显示出良好的疗效。接受治疗第16周，超过一半患者的疼痛程度获得了50%及以上的减轻。
安全性数据方面，2.5mgTanezumab组2.1%的患者经历了快速进展性骨关节炎（RPOA），安慰剂没有发现；安慰剂、2.5mgTanezumab和2.5/5.0mgTanezumab组人工关节置换的比例分别为：1.7、3.5和6.9%。
A：5.0mg达到3/3项疗效终点，
2.5mg达到2/3项
III期临床试验A是一项随机双盲多中心平行安慰对照的研究，用以评估Tanezumab管理髋/膝OA患者疼痛的有效性和安全性，其设计方案为：
主要疗效终点。与安慰剂相比，治疗24周后，5.0mgTanezumab组达到了上表中的3个共同疗效终点，2.5mgTanezumab组达到了两项：WOMAC疼痛量表和WOMAC身体功能量表显示出统计学的改善，延续了III期试验A的疗效数据，详细的数据将在未来的医疗会议上公布。
安全性方面，2.1%的使用Tanezumab的患者经历了RPOA（RPOA1：RPOA2=2:1），而安慰剂组没有发现RPOA；安慰剂组和Tanezumab组人工关节置换的比例相同。
A：仅5.0mg组
达到2/3项疗效终点
A是一项随机、双盲、多中心、平行组设计的III期试验，用以比较Tanezumab和非甾体抗炎药（NSAIDs）在中重度髋/膝OA患者疼痛管理的16周疗效和长期安全性III期研究，其试验设计为：
主要疗效终点方面，Tanezumab5mg组到达2个疗效终点：第16周的WOMAC疼痛量表、WOMAC身体功能量表，但是PGA-OA评分较NASIDs组没有明显改善。值得注意的是，Tanezumab2.5mg组在第16周相比NASIDs没有明显改善WOMAC疼痛量表、WOMAC身体功能量表和PGA-OA评分，详细的数据还未公开。
第80周（56周治疗期+24周随访期）的安全性数据显示，Tanezumab组的安全性事件（RPOA和人工关节置换）比率明显高于NSAIDs组，因不良事件中止治疗的患者也比例高于NSAIDs组。
在以安慰剂对照的两项III期临床试验（A和A）中，Tanezumab取得较好的疗效和可接受的安全性数据；而在以NSAIDs为对照的III期临床A中，Tanezumab的疗效一般且安全性数据令人担忧。
抗NGF类上痛药Tanezumab的III期临床数据从最初的鼓舞人心，到近期的表现平平，分析师开始怀疑Tanezumab是否会获得批准，以及上市后能否成为重磅炸弹。
参考来源：
1.Developmentofpaintherapiestargetingnervegrowthfactorsignaltransductionandthestrategiesusedtoresolvesafetyissues；
2.Lilly,Pfizersphase3paindatashowmixedefficacy,clearsafetyissues
作者简介
知行，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。
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来源：CPhI制药在线
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