Asmall-moleculeinhibitoroftheWntpathway(SM)asa
potentialdiseasemodifyingagentforthetreatmentof
Osteoarthritisoftheknee
[J]OsteoarthritisCartilageSep6.pii:S-(17)-6.doi:10./j.joca..08..
编辑有话说：
本研究中，作者利用一种新的WNT信号通路小分子抑制剂SM来作用于人骨髓间充质干细胞，研究发现该分子可以促进骨髓间充质干细胞向软骨细胞分化，而在体内实验中证实钙分子可促进软骨组织修复。
研究背景：Wnt信号通路在骨关节炎（OA）病理发展中发挥着重要的作用，尤其是在软骨的分化以及软骨下骨重塑方面。以往研究发现，在一些炎症因子以及机械应力刺激下，软骨细胞以及滑膜组织通过WNT信号通路释放一些基质金属蛋白酶，例如MMP1、MMP3、MMP13，从而促进软骨基质的降解，加速OA的进程；另外，在机械应力刺激下可以活化WNT信号通路，促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，抑制其向软骨细胞分化。
研究方法：
（1）作者通过高通量筛选确定WNT信号通路抑制剂小分子物质SM
（2）体外研究主要是通过利用SM刺激人骨髓间充质干细胞（hMSCs），观察其对于hMSCs向软骨细胞增值与分化的影响。
（3）体内研究主要向骨关节炎动物模型体内动脉注射SM来观察对关节软骨修复的影响。
研究结果：
（1）与对照组（DMSO）相比SM可明显促进hMSCs向成熟软骨细胞分化，在炎性因子刺激下，可明显抑制各种基质金属蛋白酶的产生。
（2）在大鼠骨关节炎动模型（游离部分内侧半月板+切除前交叉韧带）中，SM可明显促进关节软骨的修复，关节软骨层增厚，软骨细胞数目增加同时OARSI组织学评分也明显下降。
研究结论：
目前，在寻求有效治疗OA的各种方法中，目前主要集中在如何去抑制降解软骨细胞外基质降解的蛋白酶及一些炎性因子的产生从而来减缓OA的进展。另外，通过各种细胞因子例如成纤维细胞因子，转化生长因子促进软骨细胞增值分化达到治疗OA以及基于干细胞的治疗方法已经进入临床实验，但仍存在挑战。本研究中发现SM小分子物质可促进软骨细胞增殖和分化，抑制基质蛋白酶的产生并且进一步可促进软骨的修复，因此通过关节腔注射该分子可能成为治疗OA的有效方法。
Fig.1通过高通量筛选确定WNT信号通路抑制剂SM小分子物质，并进一步通过qRT-PCR以及Westernblo在人大肠癌上皮细胞以及人骨髓间充质干细胞中验证SM可以明显抑制WNT信号通路中的各种蛋白分子的表达。
Fig.2SM诱导骨髓间充质干细胞以及ADTC5软骨前体细胞向成熟软骨细胞分化。
Fig.3SM抑制WNT信号通路可抑制炎性因子刺激下基质金属蛋白酶的产生从而对软骨细胞起到保护性作用。
Fig.4SM可明显缓解OA动物模型软骨的损伤。OARSI评分较对照组明显降低，同时软骨层软骨细胞数目明显高于对照组，基质金属蛋白酶表达下降。
AbstractOBJECTIVES:Osteoarthritis(OA)isadegenerativediseasecharacterizedbylossofcartilageandincreasedsubchondralbonewithinsynovialjoints.WntsignalingaffectsthepathogenesisofOAasthispathwaymodulatesboththedifferentiationofosteoblastsandchondrocytes,andproductionofcatabolicproteases.Anovelsmall-moleculeWntpathwayinhibitor,SM,wasevaluatedinaseriesofinvitroandinvivoanimalstudiestodetermineitseffectsonchondrogenesis,cartilageprotectionandsynovial-linedjointpathology.
DESIGN:Ahigh-throughputscreenwasperformedusingacell-basedreporterassayforWntpathwayactivitytodevelopasmallmoleculedesignatedSM.Itspropertieswereevaluatedinbone-marrow-derivedhumanmesenchymalstemcells(hMSCs)toassesschondrocytedifferentiationandeffectsoncartilagecatabolismbyimmunocytochemistryandgeneexpression,andglycosaminoglycanbreakdown.InvivoeffectsofSMonWntsignaling,cartilageregenerationandprotectionweremeasuredusingbiochemicalandhistopathologicaltechniquesinarodentacutecruciateligamenttearandpartialmedialmeniscectomy(ACLT+pMMx)OAmodel.
RESULTS:SMinducedhMSCdifferentiationintomature,functionalchondrocytesanddecreasedcartilagecatabolicmarkerlevels北京白癜风医院地址北京治疗白癜风最好的药
