FelineChronicPainandOsteoarthritis
猫慢性疼痛与骨关节炎
关键词
情感的、镇痛、猫、慢性疼痛、骨关节炎、疼痛管理、福利
要点
疼痛的感知有着复杂的感觉和情感机制，这些机制会受到情绪、过去的经历以及社会和环境背景的影响。
慢性疼痛应该被认为是一种动物对疼痛不适应的情形，可见于但不限于骨关节炎的情况下。
疼痛的临床评估主要依赖于临床计量工具（即疼痛评分工具）和生活质量问卷的使用。
已经有研究在患有骨关节炎相关疼痛的猫中对美洛昔康、罗贝考昔、曲马多、以及加巴喷丁进行了探讨。阿米替林和金刚烷胺是猫慢性疼痛的潜在治疗方法，不过研究证据很少。新出现的疗法包括抗神经生长因子抗体、Piprants、大麻素和间充质干细胞疗法。
情绪会影响疼痛的感知。在慢性疼痛的管理中，为猫咪提供积极的情绪、增加体力和精神活动、以及加强主人与猫之间的联系等等都是非常重要的方法。
简介
疼痛是一种个体化的、复杂的、多维的体验，包含有感觉成分和情感成分。疼痛的强度与病理的严重程度没有线性关系；相反，疼痛涉及到应激反应和大脑的认知功能，包括恐惧、记忆、焦虑和注意力分散（图1）。应激的遗传学和神经激素机制被认为在痛觉中与感觉传递的神经机制同等重要。1,2
猫咪可能会受到多种慢性疼痛状况的影响（框1）。慢性疼痛会对生活质量（QoL）造成负面影响，导致猫咪行为改变，并可影响健康和福利、以及主人与伴侣动物的关系。3,4疼痛管理是现代兽医实践中的一个重要的伦理和经济组成部分。疼痛也被认为是第四个生命体征。3
大多数关于猫慢性疼痛的研究都与骨关节炎（osteoarthritis,OA）有关。本文综述了猫骨性关节炎的评估和治疗的最新进展，并以此作为猫慢性疼痛讨论的主要结构。
图1疼痛感知会受到与疼痛的神经激素调节相关的内部和外部因素的影响。
疼痛的病理生理学中的相关概念
伤害性感受器是位于皮肤、肌肉、关节和内脏的高度特化的结构。5伤害性感受器会被伤害性刺激激活，产生动作电位，然后传递到脊髓背角，并在那里发生信号调制（即，伤害性输入可以被抑制[疼痛抑制]或增强[疼痛促进]）。调制后的信号被传递到大脑皮层，在那里感受到疼痛，并导致一系列自主神经、运动和情感反应。对于大多数慢性疼痛情况，炎症是一个重要的触发因素。在骨关节炎中，慢性组织损伤和低度炎症会产生并释放炎症介质，这一过程会激活伤害性感受器，促进更进一步的关节破坏，并不断循环。6
当关节炎症不断发展时，炎症介质（如，前列腺素和神经生长因子[NGF]）的释放会使外周伤害性感受器过度兴奋，7导致外周敏化。
从外周到脊髓的持续伤害性输入可促进中枢敏感化的发展，其特征是膜兴奋性增强，突触强度增强，抑制机制降低，并最终导致神经可塑性和上扬效应（wind-up）。这些机制的持续时间通常较短且可逆；不过，在持续性的炎症和/或神经损伤下，这些机制可能会变成病理性的。
慢性疼痛包含有炎症性、神经性和功能性的成分（框2和3），这使得不同的慢性疼痛病例在同一临床条件下会有着多种不同的临床表现和治疗反应。
临床上，患病动物会出现痛觉过敏（即通常会引起疼痛的刺激引起的疼痛比一般情况下更强）和异常性疼痛（即通常不会引起疼痛的刺激也会引起疼痛）。
猫的骨关节炎
骨关节炎的病理生理机制包括炎症、生物力学和代谢等多个部分，这些因素共同导致滑膜关节出现退行性变化。骨关节炎会导致长期疼痛和身体功能障碍。8,9年龄、肥胖、代谢性疾病、性别、生活方式、关节创伤和遗传是人类发生骨关节炎的主要风险因素，在伴侣动物中可能也是如此。
虽然慢性疼痛或骨关节炎相关性疼痛的患病率尚不明确，但仍有许多猫都深受其扰。放射学上的骨关节炎表现最常见于年龄较大的猫（不过在1岁以下的猫也可能会有放射学上的改变），岁以上的猫中有90%的会受到骨关节炎影响。11胸椎（T7-T10）是猫骨关节炎的高发区域，而腰椎或腰骶部的病变最严重，不过这些数据在不同的研究之间存在一定差异。10-13在四肢骨骼中，肘关节和髋关节最高发，其次是膝关节和踝关节。10-14
骨关节炎相关性慢性疼痛的评估
识别猫的慢性疼痛可能是具有挑战性的。患有骨关节炎的猫经常是双侧发病，并且不像犬那样常常会出现跛行。8,9,15与猫的互动和与犬的互动也是不同的，猫只会在自己愿意的时候才会走动，而不会愿意被主人带去散步、跑步或玩接球游戏。16有研究人员在研究和临床环境中，分别使用定量感觉测试（QST）和体检来评估疼痛的感觉成分。评估疼痛的情感成分的目的是了解疼痛在身体功能和情绪状态方面对猫的生活有多大影响。步态分析和基于加速度计的活动监测可被用来客观测量患猫的肢体功能和活动量，特别是在研究环境中，这些工具还被用作功能残疾的间接标志。临床计量工具（CMIs）被用来主观测量患猫的疼痛和生活质量。本文对这些猫疼痛评估工具进行了总结。
定量感官测试（QuantitativeSensoryTesting,QST）
在定量感官测试（QST）中，测试人员使用校准过的设备来在动物皮肤上诱导有害刺激（例如，机械、热、电），直到观察到行为反应为止。测试过程中要客观地记录疼痛终点（例如，以牛顿、克、℃、秒、重复次数等为单位的值）（图2）。感官敏感度的量化使研究人员能够对有病和无病的动物、以及治疗的效果等作出比较。
近期的一些在猫中应用了QST（表1）的研究表明，与健康猫相比，骨关节炎患猫存在痛觉过敏、异常性疼痛和疼痛时间总和增加的现象，这些现象反映了疼痛的外周和中枢敏化机制，与在人和犬中报道的相似。17,18
图2定量感官测试的示例。轻轻地将猫放在有网状地板的笼子上，然后用探针逐渐戳向猫的掌垫，直到有行为反应（例如，收回爪子）为止。用来引起这种反应的最大力量即定义为该个体的点状机械阈值。
步态分析
通过步态分析我们可以得知步态周期中每个爪子产生的地面反作用力的相关信息。19研究表明，与健康猫相比，骨关节炎患猫的最大垂直力（Peakeverticalforce,PVF）更低。20-22
不过，当研究使用PVF来比较镇痛药物与安慰剂的效果时，大多数猫似乎不管治疗如何PVF都会有所改善。22,23这可能是猫在训练和适应PVF测试过程中获得了足够的体力活动、肌肉质量和关节稳定性增加、以及认知刺激增加的结果。
一些研究调查了未经训练的有主人的猫中的PVF试验的可行性和可重复性。24,25总的来说，这项测试在很大一部分猫身上是不可行的，这也降低了PVF测试区分健康猫和骨关节炎猫的测试灵敏度。24,25
基于加速度计的活动监控
活动的评估是通过能持续加速度变化的项圈式加速度计装置来进行的（图3）。20,21,23,26-28收集的数据与使用同步视频分析的移动距离相关，27也与疼痛临床计量工具（CMIs）的得分相关。22,28-31
在评估镇痛治疗的研究中，患有骨关节炎的实验猫和有主人的猫在治疗后的运动活动普遍增加。20,22,28,31,32不过，运动情况并不能明显地区分健康猫和骨关节炎患猫，研究之间的结果相互矛盾。20-22,33这可能是因为猫之间的运动能力差异很大，也可能是因为数据分析的方法。
最近，有研究对来自有主人的猫的运动测量数据用功能数据分析进行了评估。研究发现有明显的猫间变异性，骨关节炎猫的活动并不总是偏低；不过，骨关节炎患猫的活动高峰和低谷的差异并不像健康猫那样明显。26猫科动物的活动曲线呈双峰模式，早晨的活动曲线高峰较尖锐，晚上的活动曲线高峰较宽。此外，平日和周末的活动模式也存在差异，这一差异反映了人类活动对猫咪活动的影响。34
图3一只佩戴有带加速度计的活动监测仪的项圈的猫。
临床计量工具
在临床环境中，主人报告的行为症状仍然是猫慢性疼痛的最佳评估工具。不过，由主人所感知的治疗效果在很大程度上会被夸大。根据最近的一项研究报告，接受安慰剂治疗的猫中，有高达70%的猫被主人评估为活动能力提高，并被主人认为是治疗成功的。35
具体行为主要通过CMIS、QoL或与健康相关的QoL（HRQoL）等调查问卷来收集（表2）。这些工具是在严格研究的基础上构建的，目的是识别和验证表示疼痛或生活质量的关键行为。这些问卷通常包括有与运动性、进行活动的能力和意愿、社交能力和自我护理（例如，吃饭或理毛）有关的问题。
最近有研究设计了一份清单，称为猫科动物肌肉骨骼疼痛筛查清单（FelineMiPSC），以努力提高对骨关节炎患猫的识别，并为筛查患有骨关节炎相关疼痛的猫提供一种简单、快速和实用的工具。36在和猫咪主人讨论猫骨关节炎的时候，可以将FelineMiPSC这份清单当做讨论的起点，并确认是否有进一步检查的必要性。36FelineMiPSC由六个项目组成，在进行清单检查时会询问主人猫咪是否能够正常进行某些特定活动。如果其中任何一项评分为“否”（即，活动不正常），则提示应作进一步评估，并进行更详细的筛查。36
在现有文献的基础上，建议将FelineMiPSC用作筛查工具，将其他调查工具如FMPI、CSOM或MI-CAT用于监测治疗效果。36
生活质量与健康相关的生活质量
虽然研究通常不会给出明确的定义，但QoL和HRQoL问卷衡量的东西是不同的。对生活质量的评估需要考虑宠物生活的方方面面，37而高质量生活质量指的是医疗状况对个体身体健康和心理健康的影响（见表2）。38
到目前为止，还没有一种工具经过了彻底验证并可自由地应用于临床实践。不过，临床医生应该尝试使用所有可用的东西来评估慢性疼痛患猫的生活质量，特别是在疾病晚期和临终决定时。关于这一课题的研究正在进行中，希望在不久的将来这些工具能够被纳入日常实践中。
临床症状
慢性疼痛的临床症状一般很轻微且进展缓慢（表3）。慢性疼痛的识别主要依赖于主诉的行为变化（新行为的表达和旧行为的消失）。
在患有骨关节炎的猫中，疼痛和功能丧失是主要的临床症状（如活动量减少、执行日常行为的能力降低[如梳理毛发，使用猫砂盆，探索隆起的表面]，以及社交能力下降等）（图4）。
与健康的猫相比，36患有骨关节炎的猫在骨科检查中的反应也有着很大的不同，而且不那么友好。39这些行为可能预示着与长期疼痛和随之而来的动物福利状况不佳有关的负面情绪。
骨关节炎的放射学表现与临床疼痛症状之间没有多少相关性（框4）。这在人类医学中40有很充分的文献表述，在猫科实践中也是一个常见的发现。39
图4慢性疼痛评估的组成部分。CMIs：临床计量工具。(AdaptedfromBergadanoA.Diagnosisofchronicpaininsmallanimals.EJCAP.;20(1):55-60.)
图5骨关节炎患猫关节疼痛的影响因素。
猫慢性疼痛的治疗
慢性疼痛的治疗主要分为药理学方法和非药理学方法。理想情况下，在表现为轻微疼痛的早期疾病最好只使用非药物治疗。之后随着疾病的进展和疼痛的增加，再将镇痛药物添加到治疗方案中。本文总结了现有的文献证据，列举了猫慢性疼痛治疗的常用治疗方法。
当前的和新兴的药物疗法
理想情况下，慢性疼痛的镇痛治疗应当是以机制为基础的。这意味着所选药物的作用机制应当作用于影响到了患病动物的具体的疼痛机制。例如，当疼痛主要为炎症性疼痛时，会选择给予非甾体抗炎药（NSAIDs）；当疼痛主要是由疼痛去抑制（paindisinhibiton）所导致时，会选择给予作用于5-羟色胺通路的抗抑郁药。这一方法已经在人医中有所发表，41,42一些数据也同样能在骨关节炎患猫的研究中找到。20,22但实践中的主要挑战在于，临床的疼痛通常是不同疼痛机制同时存在、共同作用所导致的（见框3）。因此，在临床上，个体化治疗方案是以治疗试验为基础的。目前人们认为，在决定治疗效果之前，应给予至少4周时间的镇痛药物（前提是没有不良反应）。应首选标签上已标注可用于猫的药物，因为这些药物有充分的安全性和有效性数据，而且通常都有着更好的适口性，更容易长期服用。表4详细列出了慢性疼痛治疗中最常用的镇痛药物。
非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制细胞膜上的环氧合酶的表达，从而减少炎症介质的释放。NSAIDs被广泛用于猫慢性疼痛的治疗，而且有足够的研究数据支持其在骨关节炎患猫中的长期使用。特别地，美洛昔康和罗贝考昔已被证明对伴有骨关节炎和稳定的慢性肾脏疾病的猫是安全的。更多的信息请查阅有关这一主题的最新综述。43,44
曲马多主要通过与μ-阿片受体结合以及5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取发挥作用。研究表明，在骨关节炎患猫中，曲马多（2-4mg/kg，q12h，共5-19天）可降低患猫的中枢敏感度，改善其运动活动和整体生活质量。20,23,45虽然曲马多比较安全，而且有镇痛作用，但口服曲马多是很苦的，很多猫都不能接受。
加巴喷丁是一种钙通道阻滞剂，可以降低神经元的兴奋性。在患有骨关节炎的实验猫中，加巴喷丁可以降低疼痛的超敏反应（剂量为10mg/kg，q8h，连续30天）。46有研究比较了在有主人的猫中加巴喷丁（10mg/kg，q12h，持续2周）与安慰剂的疗效；服用加巴喷丁后，患猫的主人识别的受影响的活动（owner-identifiedimpairedactivities）得到了改善（CSOM），但运动活动量减少，可能是镇静作用的缘故。47由于加巴喷丁对人类神经性疼痛有很大的安全系数和强有力的疗效证据，因此目前推荐将其用于猫的慢性和神经性疼痛的治疗。
阿米替林是一种三环类抗抑郁药，主要通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取发挥作用，从而加强疼痛的抑制机制。在每天10mg，连用12个月的剂量下，阿米替林可改善大多数严重复发性特发性膀胱炎患猫的临床症状。48但在其他研究中，在每天5或10mg/d，连用7天的剂量下，则没有观察到任何效果。49,50这可能是因为治疗持续时间较短，特别是考虑到在人中通常会建议给阿米替林进行至少4周的镇痛试验。51
金刚烷胺是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的拮抗剂，用于治疗中枢敏化。虽然还没有相关的有效性研究，但有观点认为金刚烷胺可用作对非甾体抗炎药无效的慢性疼痛患猫的辅助性用药。
猫特异性抗NGF抗体是治疗慢性疼痛的一种很有前途的治疗方法。神经生长因子（NGF）会促进外周和中枢敏化的形成，在包括骨关节炎和肿瘤在内的慢性疼痛条件下，其浓度会增加。在一项针对骨关节炎患猫的初步研究中，皮下注射猫科特异性抗NGF抗体3至6周，可增加运动量并改善CSOM评分。52
Grapiprant是一种前列腺素E4受体拮抗剂，可以选择性地抑制单个前列腺素受体而不抑制前列腺素的其他稳态功能，具有镇痛和抗炎的作用。Grapiprant被批准用于犬骨关节炎。虽然这一药物有着很好的安全性，但目前尚不明确其对猫慢性疼痛的具体疗效。53
间充质干细胞治疗具有免疫调节和抗炎作用。虽然没有对骨关节炎进行评估，但最近的一项小型研究报告称，在每月2次静脉注射自体脂肪来源的间充质干细胞后，患有严重难治性牙龈口炎的猫得到了完全缓解或临床显著改善。54
大麻素（Cannabinoids）与大麻素受体结合，可调节神经递质的释放。在慢性疼痛病人中观察到的镇痛效果可能主要与大麻素可减少对疼痛的情感知觉有关，而不是与感官知觉的减少有关。55大麻素在兽医领域还没有可靠的疗效数据，而且目前还没有猫的潜在临床使用的剂量-反应研究和剂量方案。大麻素的油基产品的配方多种多样，目前对此类化合物在猫中的安全性和有效性也是知之甚少。最近的一项研究表明，单剂量的含CBD（大麻二酚）鱼油（2mg/kg口服）在犬和猫之间的药代动力学曲线存在明显差异，因此不同物种之间的研究是不能直接外推的。56此外，一项研究给8只猫给予每天两次的口服CBD油剂，并每4周测定一次血清生化指标和全血细胞计数，试验一共持续12周时间。临床上没有发现明显的变化，但口服CBD油剂过程中经常出现过度舔舐和摇头现象。56对于大麻素在猫中的应用，未来还需要更大规模的安全性和药效学研究。
双膦酸盐主要用于治疗骨癌疼痛；双膦酸盐可以减少与骨吸收和肿瘤相关的溶骨性病变。虽然在患有骨侵袭性肿瘤的猫身上没有看到不良反应，57但其疗效仍不明确。
非药物治疗
非药物治疗在慢性疼痛治疗中有着巨大的潜在益处，但没有得到充分的重视，如果人们能更好地理解情感状态对疼痛感知的作用，就能更好地发现非药物治疗的优点。1,2目前的兽医临床比较缺乏这方面的疼痛管理工作，临床兽医们需要意识到非药物治疗的潜在益处。人们普遍认为，积极的情绪和精神状态可以减少疼痛，反之亦然。因此，促进积极的情绪状态可以潜在地带来镇痛效果并改善猫的福利。
家猫常常会过着久坐不动的生活方式，并常出现肥胖，众所周知，这两个因素都会导致慢性疼痛。物理治疗和体重控制在预防和管理慢性疼痛中起着重要作用。
丰富环境（environmentenrichment），可以促进特定物种行为的表达，能给动物提供身体和精神上的刺激（图6）。丰富环境可以减轻猫咪的疼痛和压力、增加活跃度和运动性。丰富环境的资源有很多，特别是室内饲养的猫。58-60
在人类医学中，包括认知行为疗法在内的心理治疗可以用于治疗慢性疼痛，有强有力的证据表明，心理治疗可以减少疼痛、残疾和焦虑。61,62同样地，研究发现，在收容所的猫中，丰富认知（cognitiveenrichment）可以改善情感和健康状况。63虽然目前还没有关于丰富认知对猫慢性疼痛的影响的数据，但还是强烈推荐采取能够给猫咪带来精神刺激的策略，如丰富环境和游戏等（例如，每次10分钟，每天2-3次）。临床兽医可以在出院表格的医嘱中写上这些治疗方法，以提高主人的依从性。
针灸可通过神经调节作用而产生镇痛作用。虽然针灸在慢性疼痛患者中是一种公认的疼痛管理方式，但在猫身上暂时还没有相关的研究数据。一项研究表明，在接受卵巢子宫切除术的猫中，激光针灸可以降低术后的镇痛需求。64
按摩可以减轻人医儿科慢性疼痛患者的应激压力、疼痛、紧张和不适。65兽医们可以教导主人给他们的猫进行按摩、做被动活动范围（passiverangeofmotion）的运动。这可能能够进一步加强主人和宠物之间的纽带。
经皮电神经刺激、光生物调节疗法和靶向脉冲电磁场疗法可能可以减轻疼痛和炎症。但在猫中还没有相关的研究数据。
图6（A）自制和（B）商品化的丰富环境方法示例。
林贤康
