“骨关节炎(osteoarthritis，OA)是人体中轴关节及外周动力关节最常见的退行性疾病，可累及关节软骨、滑膜、关节囊及关节周围肌肉，是不同因素作用所致的不可逆关节损害。其主要病理改变为软骨退行性变性和消失以及关节边缘韧带附着处和软骨下骨质反应性增生形成骨赘，并由此引起关节疼痛、僵直畸形和功能障碍。本病的病因及发病机制目前尚未彻底研究清楚，近年来大量研究发现细胞因子在骨关节炎的发病过程中起非常重要的作用，细胞因子是由免疫效应细胞和相关细胞如纤维母细胞和内皮细胞产生的具有重要的生物活性的细胞调节蛋白引言部分。”
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白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)
IL-1是典型的致炎细胞因子,几乎各种有核细胞均能产生IL-1,主要是由活化的单核巨噬细胞合成和分泌，IL-1在OA的发生发展中起着重要的作用。IL-1有IL-1a和IL-1β两种，二者分子量相近，同源性只有不到26%，但三维空间结构相似，发挥相似的生物活性，正常关节的滑液中含有微量IL-1，其中以IL-1β为主，而正常人软骨细胞中IL-1仅存在于表层软骨的个别细胞中。Wood在年就首先在人类的关节炎病变滑液中发现可促进软骨分解的细胞因子IL-1，在OA软骨组织，中、上层软骨细胞及其基质皆呈IL-1强阳性反应。以上结果表明IL-1与骨关节炎有密切的关系。但是由于缺乏骨关节炎早期诊断依据，因此对于IL-1异常出现于关节组织，是OA病变的原因还是病变进展的结果，目前尚不清楚。不过更多的实验证据表明IL-1是引起OA发病的原因，如Ghivizzani等采用间接转染法将IL-1β基因转入关节滑膜细胞，表达阳性的滑膜细胞在回植到兔关节腔内后，检测发现关节滑液内的IL-1β表达水平增高，同时诱导出了典型的关节炎改变。IL-1对OA发生的影响是多方面的，可以刺激软骨细胞和滑膜产生基质金属蛋白酶MMPs等蛋白酶，促进软骨基质的降解；刺激软骨细胞和滑膜产生氧氧(NO)，诱导关节软骨细胞的凋亡；促进软骨细胞和滑膜细胞产生PGE2参与炎症反应，IL-1是介导软骨破坏最直接的细胞因子，IL-1对于关节软骨的抑制作用要比促进软骨基质降解作用在发生骨关节炎的作用要大。IL-1还可以调节软骨细胞线粒体的功能、抑制软骨细胞合成具有透明软骨特性的蛋白多糖以及Ⅱ型胶原，促进生成有纤维母细胞特性的I型胶原，从而使软骨细胞变性，进而降低软骨细胞的活性。动物实验也证明了这一点，如关节内注射IL-1能诱导蛋白多糖的丢失，IL-1体阻滞剂(IL-lra)、IL-1受体类似物能够延缓动物模型OA软骨的破坏。在最近几年临床中越来越重视OA发病中IL-1的这种作用，应用IL-lra，如anakinra治疗OA，能明显减轻OA的软骨破坏。
目前证实软骨细胞膜上分布有可结合IL-1的受体，正常软骨细胞膜上IL-l受体数量是OA软骨细胞膜上的一半。高水平的IL-1与软骨细胞膜上的受体结合，形成激素一受体复合物，通过第二信使(cAMP、GTP)等胞信息传递系统，将改变的信息输送到细胞内，干扰细胞的正常代谢活动。Heraud等则证实IL-在调控软骨细胞凋亡方面发挥重要作用。主要有Fas和NO两种途径。Fas介导的是同滑膜炎症相关的途径．NO介导的是同滑膜炎症无关的途径。众所周知，NO及其产物会造成软骨细胞凋亡，还可以通过抑制线粒体呼吸、产生自由基的细胞毒性这两种损伤机制，直接导致软骨细胞损伤。健康人群关节的软骨母细胞并不产生NO，但有实验证实，IL-13可激活诱导型NO合成酶(iNOS)产生大量NO。因而，IL-l对软骨细胞的凋亡方面发挥了重要作用。IL-1β可刺激滑膜细胞产生胶原酶和PGE2，以及I、Ⅲ型胶原和纤维结合素的合成与释放，加重OA病变的进展。进一步研究发现，IL-1β刺激滑膜成纤维增殖，提高纤维素分泌量，促进滑膜细胞粘附分子(ICAM-1)的表达，使滑膜细胞与浸润性炎性细胞反应性增强，从而造成关节软骨生存的恶劣微环境。纤维结合素则会导致局部不利因素的进一步加重，并直接参与诱发软骨细胞表型表达改变及软骨降解。
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白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)
IL-6是具有多种生物学活性的细胞因子，包括激活B细胞和T细胞，以及产生KJ急性期蛋白。IL-6来源于巨噬细胞、纤维母细胞、软骨细胞、破骨细胞等，IL-1B和TNF-a可以诱导产生IL-6，损伤可以刺激IL-6的产生。在年，Vignon即检测到OA患者膝关节液内存在着高浓度的IL-6，随后在培养的OA软骨细胞及直接取自OA患者的软骨组织中均发现有IL-6的mRNA表达，而在正常软骨细胞中则未见IL-6的mRNA，免疫组化证实OA软骨细胞中存在IL-6。在OA滑膜细胞培养液中，也检测到了高浓度的IL-6，由此IL-6被认为在骨关节炎症和软骨退变中发挥着一定的作用。在进一步的研究中，Neidel发现关节液中的IL-6与胶原酶的浓度明显相关。众所周知，胶原酶是导致软骨基质破坏的主要酶类之一。Legender研究发现IL-6和水溶性IL-6a受体(SlL-6R)结合可明显增加牛软骨细胞MMP-1,3,13的表达，同时抑制TIMP-1在软骨细胞中的表达，MMP/TIMP的失衡可以引起关节软骨基质的退变,另外，有研究表明IL-6在软骨退变中似乎起着一个双重的调节作用，既能够促进生成IL-lra、可溶性TNF受体(STNFR)及MMP的阻滞剂(TIMP)以下调炎症反应，又能提高免疫细胞的功能和炎症反应，促使IL-17释放。但也有人持不同观点认为IL-6对细胞外基质的降解没有任何影响，所以IL-6对于OA形成具体的影响还需进一步深入研究
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肿瘤坏死因子A(TumornecrosisFactor-a，TNF-a)
TNF-a来源于巨噬细胞、纤维母细胞、软骨细胞等，是软骨基质降解的重要介质，在滑膜炎中起重要作用。其分为α、β两种类型，二者的同源性为28%，但它们使用相同的细胞受体，因此生物学活性几乎相同。是一种多功能炎性细胞因子，能促进成纤维细胞释放粘附分子，激活并增强血管上皮细胞对粘附分子的表达，使血液中的白细胞通过与粘附分子相互作用被集中到关节腔参与对软骨细胞的破坏；还可刺激滑膜细胞的前列腺素E2产生，增加骨和软骨的破坏；刺激人软骨细胞分泌纤维蛋白溶酶激活剂，使纤维蛋白溶酶原变成纤维蛋白溶酶而加重关节炎损伤，增加糖蛋白降解，并产生胶原酶和其他中性蛋白酶，释放骨钙等，从而导致骨和软骨的破坏,Alexander等发现TNF-a关节可以诱导MMP-1，3表达，从而导致关节软骨的破坏，并与剂量呈依赖性。TNF-a除了通过诱导MMPs破坏软骨以外，还能通过激活核因子增加诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase，iNOS)的表达，使NO水平升高，阻碍软骨细胞对35S的吸收，而使胶原酶活性升高，Ⅱ型胶原合成下降。说明TNF-a在OA发病过程中起着重要作用。
TNF-a和IL-1在很多方面作用相似，可以促使MMP的生成，抑制软骨基质的合成，加速了软骨基质的分解代谢等。实验证明TNF-a不但可以上调蛋白水解活性受体2的mRNA的表达，引起基质的破坏，而且抑制软骨细胞线粒体的活性，抑制基质的修复，这与IL-1的作用机制相。近期研究表明它是通过MEKl／2和核因子(NF)一心的途径来抑制Ⅱ型胶原和连接蛋白基因表达的，进而干扰了关节软骨的合成和重建。另外，实验还证明二者都具有诱导软骨细胞凋亡的作用，且作用的途径不同。
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胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1)
IGF可由巨噬细胞、软骨细胞、成骨细胞产生，它和人类前胰岛素肽段有高度的同源性。IGF家族由两种相关多肽组成，即IGF-1和IGF-2，两者结构和体外活性相似，但在体内生物学效应不同，在各种生长因子中第一个被确认对关节软骨有自分泌调节作用的是IGF-I。IGF-1已证明可维持长期体外培养软骨的PG合成，并且软骨基质中IGF-1维持高水平。而培养软骨细胞的IGF-1水平又会影响软骨细胞、骨细胞和成纤维细胞的ECM合成，其确切的机理尚不清楚。推测可能是IGF结合蛋白(IGFBP)阻碍了IGF-1与受体之间的结合所致，因为Oney等在实验中证实，在OA患者明显肉眼病理改变的软骨细胞，IGF-mRNA比正常对照高5倍，IGFBP-3比正常高24倍，IGFBP-5高16倍，无明显肉眼病理改变的软骨区软骨细胞的上述指标介于正常和明显改变的软骨之间。而关节软骨中内源性IGFBP的总体作用是抑制IGF-1刺激ECM的合成。且研究表明，随年龄增长，软骨对IGF-I的敏感性下降，但成年关节软骨仍保留对IGF—I有效的反应能力，随年龄增加，关节软骨细胞对合成性细胞因子的反应能力下降，而分解性细胞因子对衰一老软骨细胞的抑制作用增强，破坏EcM合成和降解之间的稳态平衡，导致关节软骨退变,。Ekensted等的实验研究证明，长期的IGF缺乏可以加重0A大鼠的关节软骨损坏，但并没有骨质的损害。另外实验对大鼠关节软骨细胞体外单层培养发现TGF-β和IGF-l之间具有一定的协同作用，TGF-β对骨生长刺激作用比IGF-1弱，但也有促进作用。另外，有人认为软骨下骨硬化是骨关节炎的始发因素，而IGF以及IGF连接蛋白系统的激活可促进软骨下骨成骨细胞过度增殖，导致软骨下骨的增厚和硬化，加速骨关节炎形成。
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IL-17(interleukin-17，IL-17)
lL-17是由活化的CD4细胞分泌的TM细胞因子。其受体在多种细胞中存在，包括软骨细胞。IL-17是一种重要的前致炎因子，它与受体IL-17R结合刺激成纤维细胞，内皮细胞，巨噬细胞及上皮细胞产生IL-1、IL-6、TNF—a以及一氧化氮合酶、金属蛋白酶和各种趋化因子，IL-17可通过诱导这些炎症介质、趋化因子等到局部浸润及组织损伤，最终导致炎症的产生。近几年对于IL-17和OA研究较多,但机理一直不是十分明确，研究发现IL-17与RA和0A中的炎症和破坏过程有关.IL-17与TNF-a协同促进一氧化氮(NO)合成，超过两者各自的作用；IL-1与TNF-a作用后增加PGE2的表达，使用环氧化酶(COX)一2抑制剂可抑制PGE2合成,但明显增加了II-17诱导的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的合成及NO的释放。滑膜中高含量的NO引起滑膜组织损伤和血管扩张,在引起滑膜组织损伤的同时,也损伤了血管壁,使血管壁的通透性增大而引起渗出,导致滑膜肿胀,参与滑膜的充血.渗出等.另外还有研究IL-17能上调血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）,增加VEGFmRNA的表达，VEGF水平提高可以增加血管通透性，增加炎性反应。IL-17还通过诱导滑膜细胞和软骨细胞表达金属蛋白酶(MMP一1／3／13)，使蛋白多糖分子断裂，破坏软骨组织，刺激破骨细胞的生长。
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OA发病中的相互作用
在OA发病的过程中，各细胞因子见是相互作用、互相调节的。IL-l、TNF-a和IL-6之间有显著的协同作用，共同促进细胞和体液免疫应答。IL-1和TNF之间有显著的协同作用。当这两种因子联合应用时能产生很强的协同效应。实验证明，把重组IL-l注射到大鼠或家兔的关节内能够刺激关节软骨的破坏，与TNF-a联合注射时，促进关节软骨破坏的程度远远超过单独注射IL-l所引起的效果。另外，除了具有促进分解代谢的作用外，IL-1和TNF-a也具有抑制软骨细胞合成代谢的作用。虽然TNF-a与IL-1只有3％的同源性，生物活性TNF-a比IL-1低倍，并且作用的受体和途径不同，但两者表现出许多相似的生物学活性，如两者都可以促进软骨基质大分子的分解，降解软骨细胞基质，参与滑膜炎性变以及骨代谢等。在TNF浓度很高时，可产生与IL-l相同的作用。协同作用的产生通过产生IL-l和TNF的细胞相互正反馈性调节和1NF促进IL-IR蛋白磷酸化实现。与此同时，TNF还协同IL-l激活了IL-6，诱导了IL-6的生成，抑制蛋白聚糖的合成。Litinsky等研究发现，IL-6可刺激正常软骨及滑膜细胞前列腺素和胶原酶的产生，增加关节炎性反应和增加由IL-1介导的金属蛋白酶(MMPs)的分泌。另外对与软骨细胞的代谢有重要作用的TGF-β，不但可以促进PDGF的mRNA表达和分泌，还可以拮抗多种炎性因子，减少IL-1、IL-6的生成，对IL-1受体有下调作用。Rowan等实验证明lL-6可模拟癌瘤素M(ncostatinM,OSM)的作用，与lL-lR协同作用使得软骨细胞介导的软骨胶原破坏和胶原酶产生，要达到上述效应，还需IL-6可产生受体的存在。此外，IL-17与IL-1、TNF和IL-6之间也存在协同作用。IL-17可与IL-1、TNF-a协同刺激关节滑膜细胞表达炎性因子，参与关节软骨的降解。Honorati报道IL-17在滑膜成纤维细胞和软骨细胞中促使IL-8释放，并且促进IL-1合成.同时有人做实验在体外IL-17诱导的OA的软骨细胞中IL-17和ON的水平呈正相关，而且与TNF具有明显的协同效应。当然它们之间的协同作用仍不外乎上调NO和PGE2的合成而对软骨产生破坏作用。与上述细胞因子的协同作用不同，IGF-1和TGF也存在相互协同作用,IGF-1和TGF-β同属于促进软骨生长的细胞因子,对关节软骨细胞有促进增殖的作用，TGF-β能够促进软骨细胞蛋白多糖与胶原合成的增多，IGF-1作用与TGF-β作用类似，和TGF-β一起对损伤软骨的修复有协同加强作用，而且共同对抗炎症细胞因子的破坏作用。
另外在细胞因子之间除了协同作用之外也存在拮抗作用。细胞因子IGF一1对软骨具有修复作用，而损伤性因子IL-1对软骨有破坏作用。现在又很多研究证实二者在多项活动中有拮抗作用。Im等研究发现，IGF-1能够抑制IL一1诱导的软骨细胞产生炎症介质MMP-13，从而推测IGF-1可能具有对抗IL-1引起的炎症。最近有人认为葡聚胺具有对抗IL-1引起的NO和PGE2的升高以及基质蛋白酶形成，而IGF-1恰好可以增加软骨细胞葡聚胺，从而抑制IL-1所产生的炎症。研究发现IL-4、10、13、IL-1ra具有抑制分解代谢和对抗致炎细胞因子的作用，它们能够与IL-1的受体结合，抑制IL-1的作用。IL-4是近来研究较多的抗炎因子，具有广泛的生物活性，可以通过阻碍破骨细胞前体转化为破骨细胞而实现抑制骨吸收的作用，其与IL-10又能够抑制软骨降解蛋白酶的mRNA的表达，并能抵抗促分解代谢细胞因子的某些作用，在体内实验中，它们具有协同作用并抑制关节软骨的破坏。
