香港浸会大学张戈吕爱平刘进等发现新颖的治

骨关节炎（Osteoarthritis,OA）是一种常见的退行性关节病，然而，目前针对OA尚缺乏能有效延缓疾病进展的治疗策略和治疗药物。虽然在过去的几十年中对OA的病理生理进程的认知不断深入，但是，其中的分子机制，特别是软骨下骨与关节软骨沟通的潜在分子机制，仍未被完全揭示，也并未开发出针对相应分子机制的有效药物。

香港浸会大学张戈/吕爱平/刘进联合研究团队4月15日在线发表于NatureAging（Title:Exosomaltransferofosteoclast-derivedmiRNAstochondrocytescontributestoosteoarthritisprogression）的最新研究发现：破骨细胞以外泌体形式分泌其来源的微小核酸（miRNA）到软骨细胞，导致软骨细胞对软骨基质退变和血管神经长入的抵抗能力降低，从而促进骨关节炎进程；参与破骨细胞外泌体分泌的细胞内蛋白Rab27a被沉默以后，可以恢复软骨对基质退变、血管神经长入的抵抗力，从而减轻OA中的软骨退变和关节疼痛(Figure1)。

基于已有的Rab27a蛋白的小分子抑制剂的骨架和基于分子对接技术的药物设计，预测出小分子抑制剂中可以进行修饰的官能团，通过设计高效的合成路线和绿色的合成方法构建出一个Rab27a蛋白的小分子抑制剂化合物库，并且团队在体外细胞实验中筛选到了能够安全、高效地抑制Rab27a蛋白的小分子抑制剂LJ。

接着，联合研究团队应用张戈教授前期开发的一种靶向破骨细胞的寡肽适配子Asp8，进一步利用课题组成熟的适配子-小分子药物的偶联技术，合成了一个对破骨细胞具有靶向性且对外泌体分泌具有抑制作用的破骨细胞适配子-药物偶合物（Asp8-LJ）(Figure2)。分别在前交叉韧带切除（anteriorcruciateligamenttransection,ACLT）和半月板韧带胫骨韧带失稳诱导的OA小鼠模型中，联合研究团队验证了该破骨细胞适配子-药物偶合物具有显著延缓OA进展的治疗效果。

综上所述，这项研究阐明了破骨细胞外泌体介导骨关节炎的软骨下破骨细胞与关节软骨细胞通讯的分子机制，设计、发现了一个高效安全的Rab27a蛋白的小分子抑制剂，合成了一个靶向破骨细胞并且抑制外泌体的破骨细胞适配子-药物偶合物，为开发治疗骨关节炎的创新药物提供了新的策略。

本项研究亦获得国家重点研发计划（YFA）的资助。国家重点研发计划（YFA）首席科学家、中华医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会基础与转化医学组组长、陆军军医大学陈林教授指出，国家重点研发计划正在积极推动应用香港浸会大学创新的适配子技术在骨科以及骨代谢疾病领域开展进一步的方法学基础研究与面向临床转化的应用基础研究。

香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所吴晓昊实习研究员、成都中医药大学药学院鲁军教授、粤港澳大湾区适配子转化医学与药物发现国际合作平台的博士研究生张华睿同学和钟传新同学、香港浸会大学整合生物信息医学与转化科学研究所党蕾博士以及广州南方医院关节外科主治医生黄广鑫博士为本论文的共同第一作者。香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所张戈教授、香港浸会大学整合生物信息医学与转化科学研究所吕爱平教授、粤港澳大湾区适配子转化医学与药物发现国际合作平台研究助理教授刘进博士为本论文的共同通讯作者。

香港浸会大学张戈教授与吕爱平教授组成的联合研究团队长期聚焦于适配子转化医学与药物发现的研究领域，相关的系列工作先后发表于NatureMedicine(ZhangG,etal.)、NatureMedicine(WangX,etal.)、NatureMedicine(LiangC,etal.)、Biomaterials(LiuJ.etal.)、NatureCommunication(LiD,etal.)、Biomaterials(LiangC,etal.)、NatureCommunication(LiF,etal.)、NatureCommunication(YanB,etal.)、NatureCommunication(LiangC,etal.)、JournalofCachexia,SarcopeniaandMuscle(ZhangZ,etal.)、AdvancedScience(ZhuoZ,etal.)（Figure3）。

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