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类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种自身免疫性疾病，发病率占总人口的1％，特征是不可逆的关节损伤，常表现为手、足的多关节、对称性、侵袭性炎症，并伴有骨和软骨的破坏，可以导致关节畸形及功能丧失。慢性RA还常常损害皮肤、皮下组织和肺。此外，合并动脉粥样硬化的RA会增强动脉内皮炎症反应而增加患心血管疾病的风险，从而降低生活质量和生存时间。目前临床经典的评价RA病情的方法是28关节疾病活动评分（28-jointdiseaseactivityscore，DAS-28），即运用公式计算28个关节（包括双侧肩、肘、腕、膝、掌、指等）的肿胀、压痛情况+红细胞沉降率。DAS-.6分为病情缓解，2.6~3.2分为病情稳定，3.2分为疾病活动，5.1分为疾病高度活动。尽管病因不明，但RA的发病机理已得到充分研究：渗透到滑膜组织中的自身反应性T细胞会促进免疫反应，并导致促炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6）的过度产生。因此，早期的RA治疗是基于控制滑膜T细胞和/或抑制与疾病有关的细胞因子水平。除这些免疫因素外，活性氧自由基也是重要的治疗靶标，因为它们位于细胞因子介导的炎症级联反应的上游，且在RA患者的外周血和关节液中被大量检出[,]。过量的氧自由基刺激核因子NF-κB产生炎性细胞因子，从而形成正反馈回路并促进RA加重[]。8-OhdG是活性氧自由基攻击DNA分子中的鸟嘌呤碱基第8位碳原子而产生的一种氧化产物，能与腺嘌呤和胞嘧啶配对并导致转录过程中的部分表型抑制以及DNA复制过程中的颠换突变，在RA患者血液中表达水平显著升高[,]。环瓜氨酸肽（cycliccitrullinatedpeptide，CCP）抗体在RA患者体内特异性高表达，是RA早期诊断的指标，并与关节快速破坏和预后不良正相关[,]。MMP-3是一类导致软骨降解的蛋白酶，可以作为早期RA发病、骨损伤程度及预后的一个重要指标。C反应蛋白是指在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的蛋白质，在RA患者中可以直接反映滑膜炎症的强度，并作为监控疾病活动、评价治疗的指标。目前RA的治疗药物主要为免疫抑制剂，其主要的作用机制就是抑制细胞因子IL-6和TNF-α的分泌，但其可造成骨髓抑制，对肝脏和肾脏也有不小的毒性。
PART.1
饮用富氢水
年，医院报道饮用富氢水具有治疗RA的潜力[]。入组20名RA患者，包括5名早期患者（发病1年内，尚未接受抗风湿药物治疗，且尚未产生CCP抗体）和15名中晚期患者（其中有7名患者CCP抗体阳性，且接受过药物治疗）。受试者第0~4周每天单次饮用毫升浓度为5毫克/升的富氢水，第5~8周暂停，第9~12周再每天单次饮用毫升富氢水。已经服用抗风湿药物的患者继续服药，在试验期间未发生不良反应。治疗期间患者的病情变化如下：①在两次富氢水治疗期间，受试者尿中8-OhdG水平都显著下降，表明饮用富氢水期间全身氧化应激水平显著下降；②DAS-28评分的变化趋势与尿中8-OhdG的变化趋势类似，在暂停饮用富氢水期间仍轻度下降，说明在暂停治疗期间氢分子对疾病活动性和氧化应激的影响仍然持续；③5名早期患者DAS-28评分均改善了0.6分以上，在研究结束时均低于2.3分，其中4例的关节肿胀疼痛消失，达到了症状缓解；④尽管在研究结束时所有20例患者的DAS-28评分均下降，但4例患者的症状并未改善（DAS-28评分降低少于0.6分）；⑤平均而言，第一疗程富氢水阶段的DAS-28评分从3.8分降至3.0分（由疾病活动降为疾病稳定），暂停阶段降至2.8分，第二疗程富氢水阶段的DAS-28评分从2.8分降至2.3分（由疾病稳定降为疾病缓解）；⑥治疗前有4名患者的血清CCP抗体水平低于每毫升血单位，在研究过程中并未降低，3例血清CCP抗体水平略有上升，3例血清CCP抗体水平显著下降（代表自身免疫状态被显著扭转）。全部治疗结束后，总计有47.4%的患者达到了疾病缓解，疗效并不逊于新型抗风湿药物托珠单抗[]、阿达木单抗联合氨甲蝶呤[]或氨甲蝶呤单一疗法[]。富氢水有效降低了患者的全身氧化应激水平，并显著改善了RA疾病活动，可作为抗风湿药物的有效补充。
PART.2
输注富氢盐水
年，医院继续报道[]了第二项研究结果，验证富氢盐水治疗RA的有效性和安全性。共招募了24名RA患者，平均患病时间为56个月，患者被随机平均分成富氢盐水组和普通盐水组，每组有3例早期患者（发病1年内，尚未接受抗风湿药物治疗）。治疗使用的富氢盐水为毫升软袋包装，在输注前当天制备，氢气浓度1毫克/升。连续5天在早饭前给患者静脉滴注毫升氢盐水或普通盐水，治疗结束后观察发现：①富氢盐水组患者的DAS-28评分从5.2分降至4.0分，并在4周后继续下降至3.7分（整体疾病活动度下降，7人下降明显并转为病情稳定），下降幅度与血清CCP抗体降低幅度呈正相关；普通盐水组患者4周内DAS-28评分并未降低，只有1例患者从疾病活动降为疾病稳定；②4周后，富氢盐水组患者的血清IL-6显著降低，TNF-α无明显变化，尿中8-OhdG水平显著降低，普通盐水组均无变化；③富氢盐水组患者输注后血清MMP-3的水平立即下降了21.1％，普通盐水组只下降了6.3％；4周内富氢盐水组患者的血清MMP-3水平下降了19.2％，而普通盐水组上升了16.9％，证明了氢气显著的抗炎潜力；④富氢盐水输注后患者血清中C反应蛋白水平逐渐降低，降低趋势与MMP-3水平降低相一致；普通盐水组中患者血清中C反应蛋白水平输注后从1.3立即增加到1.41，在4周后增加到1.6。总的来说，第二项研究中连续5天注射富氢盐水所取得的效果，与第一项研究中连续4周饮用富氢水类似，都能使RA疾病的活动性得到明显改善。
如此少量的氢分子（饮用富氢水或注射富氢盐水）对活动性RA患者有效的原因可以通过循环血流来解释。众所周知，体重为50千克的成年人，全血大约5~6升，在大约40秒内就会完成一次血液循环。在第二项研究中，患者40分钟内滴注毫升富氢水。即使初始静脉血中的氢气浓度很低，血液循环仍可使治疗期间静脉血中氢的浓度提高至少40倍，循环中的免疫细胞也得以多次循环。虽然仍不清楚发炎的关节中活化的滑膜吸收了多少氢分子，但本研究中观察到的影响可认为是氢分子对循环免疫细胞的抗炎作用所致。该假设可以解释输注富氢盐水的治疗效果，输注后患者尿中8-OHdG水平立即降低，反映了整个人体氧化应激水平的降低。治疗后4周尿中8-OHdG水平仍显著降低，这代表了疾病状况的改善也会导致氧化应激水平的总体下降。
参与这两项研究的科学家发现氢分子减轻RA炎症的机制似乎不仅与羟自由基的直接清除有关，而且与NF-κB途径的调节有关。NF-κB在炎症细胞相关的正反馈回路中起重要作用，可上调包括TNF-α和IL-6在内的促炎性细胞因子分泌水平，从而激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamideadeninedinucleotidephosphateoxidase，NADPH），从而生成过量的超氧化物和H2O2。第二项研究表明，氢分子通过清除羟自由基破坏了这种正反馈回路。输注富氢盐水后4周，导致RA发病的因素之一IL-6的水平降低，临床观察也证实了DAS-28评分的改善。另一方面，另一个重要的细胞因子TNF-α也参与正反馈回路，且并没有随时间逐渐减少。这两种关键细胞因子参与RA发病的机制是不同的，并且通常在临床上是相互补充的[]。富氢盐水输注后，氢分子可以通过减少IL-6介导的炎症反应来改善疾病活动。尽管IL-6的转录受NF-κB的影响，但可能存在未知的机制将IL-6直接与氧化应激或氢分子本身联系起来。氢气对TNF-α的影响缺乏可能是由于研究的持续时间较长导致这种影响逐渐变小直至被忽略。另外应该指出的是，该研究中大多数患者的病程很长（平均55个月），慢性RA患者中的迟发反应性T细胞可能已经很好地扩增到各个关节，因此疾病的持续时间可能影响了氢气对TNF-α的作用。
END
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