研究背景
骨关节炎(OA)是一种常见的关节疾病，软骨的润滑功能障碍是导致其发病主要原因之一。目前开发的软骨润滑剂不能与软骨表面结合，并且只能减缓软骨退化的进程，不能实现软骨再生或逆转OA进展。基于HA、润滑素和脂质可组装形成关节腔内与软骨接触的润滑复合物，本课题设计了一种以HA作为主链，高亲水性润滑素样刷状聚合物(PAMPS)和两亲性类脂聚合物(PMPC)为侧链的刷状纳米纤维，可选择性地识别并结合软骨ECM内的纤连蛋白和ColII，从而在软骨表面形成稳定的水合层（称为润滑层），防止两片软骨直接相互接触，减少OA软骨的摩擦系数，促进软骨再生，甚至可以逆转OA进展以治愈OA。科学（技术）问题
目前开发的软骨润滑剂因不能与软骨表面结合难以实现软骨再生，需要设计合成出一种可选择性识别并结合关节软骨的HA/PA+HA/PM纳米纤维，在软骨表面形成稳定的润滑层。假说
HA/PA+HA/PM纳米纤维是一种具有良好细胞和组织兼容的可注射的仿生润滑剂，与软骨的蛋白之间有高度亲和力，有可能用于软骨的再生和早期OA的愈合。系统设计
设计合成HA/PA和HA/PM纳米纤维，用原子力显微镜（AFM）成像证实其刷状纳米纤维结构；
分别用等温滴定量热仪（ITC）和表面等离子体共振（SPR）检测材料与软骨蛋白的结合常数（Kc），进行分子动力学（MD）模拟，并用共聚焦成像等方法，验证HA/PA、HA/PM和HA/PA+HA/PM纳米纤维与软骨蛋白（纤连蛋白和ColII）之间的结合亲和力；
通过检测摩擦系数的方法，验证HA/PA、HA/PM和HA/PA+HA/PM纳米纤维对人体软骨的润滑性能；
分别用体外3D软骨模型和健康大鼠验证HA/PA、HA/PM和HA/PA+HA/PM纳米纤维的组织相容性；
手术诱导大鼠OA4周后，于关节腔内注射HA/PA、HA/PM或HA/PA+HA/PM，评估其对OA大鼠的治疗效果，验证其对体内软骨保护作用和促进软骨再生的能力。
图1：设计示意图
结果发现
成功合成具有刷状纳米纤维结构的HA/PA、HA/PM和HA/PA+HA/PM。
HA/PA、HA/PM和HA/PA+HA/PM纳米纤维对软骨CEM的纤连蛋白和ColII具有特异性识别和高度的结合亲和力。
HA/PA、HA/PM和HA/PA+HA/PM纳米纤维对人体软骨具有润滑能力，尤其是HA/PA+HA/PM纳米纤维对软骨蛋白的亲和力最强，与软骨表面结合时，在软骨表面形成水合稳定层，使其摩擦系数接近于天然滑液润滑下的软骨。
HA/PA、HA/PM和HA/PA+HA/PM纳米纤维具有优良的组织相容性。
HA/PA、HA/PM或HA/PA+HA/PM纳米纤维可以有效地促进软骨再生以治愈OA，其中HA/PA+HA/PM纳米纤维的效果最明显。
图2：HA/PA（a）和HA/PM（b）的化学结构及其AFM图像
图3：评估HA/PA和HA/PM对人体软骨的亲和力和润滑性能
创新点
在OA的早期阶段，软骨摩擦增加，导致软骨碎片的形成，进一步促进蛋白水解酶的细胞分泌，降解胶原网络以产生更多的软骨碎片，这个恶性循环进一步导致OA的恶化。传统治疗OA的策略大部分使用抗炎药物对受损骨关节进行治疗或使用干细胞、KGN等促进软骨再生的手段缓解OA的进展。但这些治疗手段也许只能缓解OA的进展，并不能通过增加软骨的润滑、减少软骨摩擦实现软骨再生或逆转OA进展。该课题设计合成的刷状纳米纤维在软骨表面形成稳定的水合层，起到仿生润滑剂的作用，防止了由润滑功能障碍引起的软骨分解代谢和合成代谢之间的不平衡，在早期逆转了OA的进展。
本课题设计的刷状纳米纤维克服了目前的软骨润滑剂不能与软骨表面结合的缺陷，利用其侧链的润滑素样刷状聚合物(PAMPS)和类脂聚合物(PMPC)与软骨ECM的纤连蛋白和ColII具有高亲和力的特点，选择性地识别并结合软骨，从而在软骨表面形成稳定的润滑层。
潜在应用与影响力
主链HA、侧链高亲水性润滑素样刷状聚合物(PAMPS)和两亲性类脂聚合物(PMPC)均为生物相容性很好的材料。本课题设计的选择性识别并结合关节软骨的HA/PA+HA/PM纳米纤维，将其注射到关节腔内可在软骨表面形成稳定的润滑层，可为后期软骨润滑剂产品研发和临床上早期OA的治疗应用带来潜在价值。
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