PAIN6()S38–S46
作者：T.LVincent
作者单位：NDORMS,CentreforOAPathogenesisVersusArthritis,KennedyInstituteforRheumatology,UniversityofOxford,Oxford,UnitedKingdom
摘要临床医生们早就发现：X光片所见的关节结构损坏，与骨关节炎（osteoarthritis，OA）症状的相关性并不强，这是因为关节内的软组织病理改变并不可见，而且患者往往存在中枢的疼痛敏感化。
近年来针对骨关节炎疼痛的分子病理机制与组织病理的相关性研究，主要在三方面展开：
.用MRI检查软组织病理，结合外周和中枢疼痛转归；
2.骨关节炎患者的组织分子研究；
3.基于骨关节炎整个病程的临床前模型，进行深入的分子研究。
例如以神经生长因子（nervegrowthfactor，NGF），或关节内的其他分子，为临床分子靶点，研究组织病理与疼痛起源的关系。
这是一篇叙述性文献综述（narrativereview），讨论分子和病理性组织如何改变，会与骨关节炎的疼痛发生关联；还提出了一种模型，研究组织损伤怎样导致疼痛。
简介OA的两方面研究——结构和症状，各有其局限性。
X平片可以通过二维影像结构，大致评估骨骼形态、骨赘大小、软骨钙化、软骨下骨硬化、骨囊肿、关节间隙的厚度，但看不到半月板、滑膜和关节腔内炎症的进展。
对于病人疼痛转归，已经开发了很多工具用于疼痛评估，但受限于于其主观性，和动态分析各类疼痛性质时相的复杂性。
疼痛的外周成分和中枢成分，也因人而异，因时而异，至今还缺乏常规评估方法。分析患者的临床疼痛转归与结构改变的相关性，尚存挑战。
人类骨关节炎的疼痛病程一部分人只表现为关节疼痛，其关节的普通X光片上几乎没有改变。这部分人被描述为早期OA，尤其是如果患者还有其他风险因素存在时，例如年龄50岁，肥胖。这些人的OA是否会继续发展的证据不多。
另一部分人在首次出现疼痛症状的时候，就已经有在平片上表现出相当程度的受损。
总的来说，大多数在50岁之后，出现关节痛，在X光片都会表现出明显的结构改变。
其疼痛与结构改变具有一致性：
.运动加重，休息时好转；
2.典型的烧灼痛，可能与剧烈的射击痛有关，尤其是在拇指根部；
3.随着疾病的发展，疼痛时好时坏，但总体会更频繁，可以在休息或晚上发生。
此后对于单个OA患者，其关节结构改变是无法预测的，只有40％的个体在接下来0年中关节结构改变在普通X光片上有明显进展。几乎所有慢性外周疼痛都存在中枢敏化：可以用定性疼痛问卷、定量感觉测试评估。
局限和弥漫的感觉阈值改变很常见，如热/冷，轻触，压迫，可能与病情的转归有关，例如关节置换之后。其他的感觉特征，包括时间总和、脊髓反射亢进。
患者相关的因素：如应激，负面生活经验，性别，肠道微生物，存在其他并发症，可能导致中枢敏化，并表现为各种疼痛亚型。
啮齿类动物OA疼痛样行为的病程
[图注：DMM:destabilisationofthemedialmeniscus：内侧半月板去稳定；PMX：partialmeniscectomy部分半月板切除]
上图阐释了鼠OA的病理学改变、疼痛样行为和分子表达与时间关系：
A.手术诱发OA的整个过程中关节腔的病理变化。术后早期有滑膜炎，此后缓解；软骨的退化呈匀速改变;骨赘在早期迅速形成，但随时间推移增长速度放缓；
B.手术诱发OA（红线）后小鼠的疼痛样行为的改变:术后早期的差异不明显；晚期阶段与假手术组（蓝线）有明显差异；
C.两种与疼痛机制有关的分子（神经生长因子和CCL2）在其表达方面均有与时间相关的数据。
NGF是人鼠OA疼痛的靶点研究表明，NGF的mRNA在疼痛的两个阶段都上调:一个是术后早期，可被TNF抑制；二是晚期阶段，但这个阶段NGF的上调是独立于炎症存在的。其受体为tropomyosinreceptorkinaseA（TrkA）。
抗NGF的基础实验初步证明了抗NGF治疗的有效性：.接受NGF疫苗的小鼠在PMX（partialmeniscectomy部分半月板切除）术后疼痛行为受抑制；2.在半月板损伤后的小鼠关节腔内注射NGF会加剧小鼠疼痛样行为，通过抗Ngf53或通过抑制Trka77可以抑制其早期疼痛样行为。
出于对快速进展型OA的考虑，抗NGF的临床应用受到了限制。FDA尚未宣布该类药物是否会被批准在美国患者中使用。
抗NGF治疗的第一项临床II期试验在膝关节OA患者中进行，于年发表。此后也有许多其他使用NGF中和抗体的研究验证了将NGF用作OA疼痛靶点的有效性。但是在最近发表的两篇使用TrkA抑制剂的研究中，患者结局并未得到改善。
总体而言，目前支持抗NGF治疗有效的研究居多，这也给我们带来了一些困惑，即：.NGF从哪而来？2.NGF的驱动因子是什么？3.在整个疾病过程中它是如何变化的？
目前已有的研究思路大致可划分为3种：.使用磁共振成像对周围和中枢性疼痛结局进行相关的临床研究，其中可以看到软组织病理改变过程；2.对OA组织进行新的分子学探究；3.在整个疾病过程中对OA模型进行分子通路的细分化，找出与NGF相关的通路。
滑膜炎与OA疼痛
滑膜炎的严重程度和OA症状是否相关？
虽然有研究表明滑膜炎可用来预测手部OA的进展，接受关节腔内激素注射的小鼠其滑膜容积显著改善;但是这些研究独立于其他病理学改变只 研究表明，抗风湿因子的药物，例如抗IL-,TNF,羟氯喹在抗OA中治疗效果不佳;另有关于IL6、甲氨蝶呤在抗OA治疗中的研究，结果待发表。
OA滑膜炎的治疗:糖皮质激素的疗效?
糖皮质激素主要作用于滑膜,其他组织也有受体，例如关节软骨。
关于糖皮质激素治疗的随机对照研究结论不尽相同:
.关节腔内注射长效激素FX具有优于安慰剂的显著优势，但是II期研究未能达到其主要终点（主要终点为：在2周时比安慰剂有所改善）；
2.每天口服0mg泼尼松龙比口服安慰剂有明显改善，并在3周内恢复到治疗前的疼痛水平；
3.关节腔内反复注射激素的相关研究较少。目前已有的研究表明，3个月一次的关节腔内注射,持续时间2年，不光无法缓解疼痛反而使软骨退化。
一些分子在mRNA和蛋白质水平上在OA中显示出强烈或一致的调节作用，包括血管紧张素转换酶（ACE）（增加），ILR（减少），CCL2，CCL8（增加）和MMP（增加）。
其中ACE和CCL2是两个比较受 对带状疱疹后神经痛和鼠类OA的患者，阻滞血管紧张素II型受体（ATII）具有镇痛作用；CCL2与鼠类OA的疼痛敏感性有关，导致背根神经节中巨噬细胞浸润增加，并延迟了疼痛样行为的发展。
关于免疫细胞具体在OA疼痛中发挥的作用的相关研究较少。目前研究较为透彻的是肥大细胞会在鼠和人OA关节中增加，并导致结构退化。
半月板，韧带和其他软组织在OA疼痛中的作用大约有50％的前交叉韧带破裂患者在0年内患上了OA。
不论有无前半月板撕裂的迹象，半月板的挤压也是年龄相关的OA的常见危险因素，这表明半月板依赖性的机械关节不稳定可能会增加老年人患OA风险。
骨软骨在OA疼痛中的作用骨赘的形成
骨赘的形成改变了关节腔的形态,与年龄和创伤后的OA相关;特定解剖部位的骨赘会有疼痛,比如脊椎；
[图注：在关节不稳定的小鼠中，骨赘具有扩展关节表面的外观。骨赘的软骨帽似乎“延伸”了关节的软骨面。]
骨赘形成是K/L分型(Kellgren-Lawrence分型）的组成部分。
一项针对单侧OA患者的研究分析发现:患者疼痛发作与KL评分相关,当仅考虑关节狭窄时相关性增强,当纳入关节形态改变相关性减弱。所以研究结论指出，X平片上骨的形态改变（骨赘，软骨下骨硬化和囊肿）不是OA疼痛的主要驱动因素；第二，个人特有的因素，例如中枢敏化，极大地增加了患者的疼痛体验；第三，一旦控制了这些患者因素，关节间隙变窄（软骨丧失）确实显示出与OA疼痛有关。（附K/L分型：0级：正常。I级：关节间隙可疑变窄，可能有骨赘。Ⅱ级：有明显的骨赘，关节间隙轻度变窄。Ⅲ级：中等量骨赘，关节间隙变窄较明确，软骨下骨骨质轻度硬化改变，范围较小。IV级：大量骨赘形成，可波及软骨面，关节间隙明显变窄，硬化改变极为明显，关节肥大及明显畸形。）
软骨下骨板硬化
关节损伤侧或者负重侧常伴有软骨下骨板硬化;局部也伴有骨髓水肿的形成。骨髓水肿与疼痛的程度和骨囊肿形成相关。
分子调控
研究发现，8种分子在半月板部分切除术后发生了调控作用：神经生长因子NGF，缓激肽受体（Bdkr）B和B2，速激肽（Tac），速激肽受体（Tacr），肿瘤坏死因子（TNF），香草酸亚型4(TRPV4)和血管内皮生长因子（VEGF）；其中，NGF,Bdkrb,Tac,andTacr在关节软骨中有调节作用，Bdkrb2在骨骺中有调节作用，值得注意的是NGF仅在关节软骨中上调。
Zhuetal.等最新研究表明，轴突伸长取决于破骨细胞分泌的netrin-，当破损的神经穿过骨时，netrin-促进了神经的通过。破骨细胞中netrin-的剔除或双膦酸盐的早期治疗能够预防OA小鼠的疼痛样行为。
OA疼痛分子发病机制的模型
基于以上研究，作者提出了新的OA疼痛分子学模型：即损伤的软骨释放的NGF促进骨-软骨连接处的神经新生,这一过程由破骨细胞释放的netrin-促进。此外，CCL2以及可能的其他炎症介质（例如肥大细胞释放的炎症介质）促进了关节内的进一步敏化。滑膜中血管紧张素原可通过ACE转化为血管紧张素II，激动ATII2型受体（AT2）来使神经元敏化。
总结迄今为止有关OA疼痛发病机制最有力的证据即:软骨下骨中新生的血管提供营养促进了轴突生长和介导新神经对骨软骨连接点的支配,这一过程由损伤的基底关节软骨释放的NGF介导；滑膜在疼痛中的作用比较模糊,但似乎不是OA疼痛的主要原因；不管是哪一个方向出发的分子学研究，都能对病人OA疼痛的亚型分类和OA管理的合理分类有帮助。
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编辑整理：范颖晖
上海仁济疼痛医学
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